一、百年沉浮：从科利毒素到合成生物学复兴
1868年，德国医生Busch意外发现感染丹毒的肿瘤患者病灶缩小，揭开了细菌溶瘤疗法的序幕。外科医生William Coley在此基础上开发的”科利毒素”虽疗效显著，却因时代局限被放疗化疗取代。一个半世纪后的今天，合成生物学技术让这一古老疗法重获新生——中国科学院深圳先进技术研究院刘陈立团队联合上海营养与健康所肖意传团队，在《细胞》期刊发表重磅成果，成功构建工程菌DB1，首次系统阐明细菌精准剿灭肿瘤的分子机制，为实体瘤治疗提供全新范式。
二、DB1工程菌：三大核心技术突破
研究团队以沙门氏菌为底盘，通过三大创新设计攻克肿瘤细菌疗法的核心难题：
- 智能氧控开关
利用肿瘤低氧微环境特征，设计氧浓度响应启动子驱动必需基因表达。正常组织（有氧）中细菌快速自毁，肿瘤（缺氧）内则疯狂增殖，实现99%靶向富集率。 - 穿透增强模块
引入李斯特菌溶血素O（Listeriolysin O），破解肿瘤致密基质屏障，使细菌穿透效率提升5倍以上。 - 安全基因剪刀
敲除沙门氏菌毒性基因，动物实验显示正常组织48小时内细菌残留量＜0.1%，安全性达临床前标准。
三、颠覆认知：细菌抗癌的三大核心机制
1. 靶向定殖非主动迁移
传统认为细菌靠鞭毛游动趋瘤，实验证明鞭毛缺失菌株仍高效富集肿瘤。团队通过单细菌追踪技术发现，DB1通过代谢竞争在肿瘤血管畸变区形成”生物膜堡垒”，2天内增殖10倍，而正常组织细菌一周内清零。
2. 白介素-10的双面间谍角色
关键发现：DB1感染激活肿瘤微环境中的IL-10/IL-10R通路：
- 激活抗癌主力军：IL-10与肿瘤内CD8+T细胞表面高表达受体结合，解除免疫抑制状态，T细胞杀伤力提升8倍。
- 麻痹免疫警察：中性粒细胞接触细菌后运动能力下降70%，形成”保护性包围圈”，避免细菌被清除。
3. 迟滞效应的精准调控
通过数学模型揭示：肿瘤微环境中IL-10受体表达存在记忆效应，一次刺激即可维持长期高表达。正常组织因受体水平低，细菌无法启动免疫逃逸程序，确保治疗特异性。
四、跨癌种验证与临床转化前景
团队在结肠癌、黑色素瘤、膀胱癌小鼠模型中证实DB1疗效：
- 肿瘤体积缩小83%（对照组仅12%）
- 生存期延长至对照组的3倍
- 无远处转移发生
更令人振奋的是，人类癌症样本检测显示92%实体瘤存在IL-10R高表达，为临床转化奠定基础。目前团队已开发第二代工程菌，通过CRISPR技术整合PD-1抑制剂基因，预计2026年启动I期临床试验。
五、专家解读：改写肿瘤治疗规则
中国科学院院士赵国屏评价：”该研究首次在单细胞尺度解析细菌-免疫系统互作网络，提出的’免疫迟滞编辑’理论可能重塑肿瘤免疫治疗格局。”美国MD安德森癌症中心教授John Heymach指出：”DB1展现的肿瘤特异性远超现有ADC药物，有望解决免疫检查点抑制剂的耐药难题。”
六、未来展望：合成生物学的抗癌蓝图
随着基因线路设计、微流控芯片等技术的融合，下一代工程菌或将具备：
- 实时成像追踪（荧光标记改造）
- 动态药物释放（pH响应纳米囊泡）
- 个性化定制（患者肿瘤抗原适配）
这场由合成生物学驱动的抗癌革命，正在将科幻电影中的”智能药物”变为现实。正如论文通讯作者刘陈立所言：”我们的目标不是替代现有疗法，而是构建多模态协同作战体系，让癌症成为可管理的慢性病。”
结语
从科利毒素的偶然发现到DB1的精准设计，人类对抗肿瘤的征程跨越一个半世纪终迎突破。这项中国原创成果不仅解开了细菌抗癌的百年谜题，更开辟了”活体药物”这一全新赛道。随着临床转化加速，或许在不远的将来，注射一针”细菌疫苗”就能让癌症患者重获新生。